Allergen Immuno Therapy (AIT), Component Resolved Diagnosis (CRD) e Allergymonitor

• Salvatore Tripodi
• 01/10/2018
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Nell’ultimo periodo ho partecipato come relatore a due importanti congressi:

Uno era il congresso nazionale congiunto dell’Accademia Italiana di Rinologia (IAR) e dell’Accademia Italiana di Citologia Nasale (AICNA), che, sembra uno scherzo, si è svolto nella cittadina di “NASO”, in provincia di Messina.

Il secondo è stato quello nazionale della Società Italiana di Malattie Respiratorie Infantili (SIMRI) di cui sono anche socio, e che si è svolto a Pisa.

In entrambi ho svolto una relazione, attuale e molto apprezzata, sulle possibilità di diagnosi allergologia appropriata in pazienti polisensibili, usando tutti gli strumenti che la moderna medicina, ed anche le ricerche che sto effettuando in tale settore, ci consentono.

Infatti oggi è fondamentale individuare nel miglior modo possibile quali sono gli allergeni inalatori fondamentali per un paziente per scegliere la migliore Terapia Allergenica (il cosiddetto vaccino per l’allergia) per avere i migliori risultati.

Questa è la nuova frontiera della Medicina di Precisione

Per cui il Presidente Obama (ecco perché l’immagine di copertina) ha stanziato molti fondi.

Ormai deve essere considerata un ricordo la sola diagnostica allergologica basata sui test cutanei o su quelli su sangue verso gli estratti in toto.

Di seguito riporto un articolo che ho scritto, probabilmente un po’ lungo ed in parte di non facile lettura, su tale argomento che però credo che i pazienti allergici debbano conoscere per scegliere le migliori cure per se stessi (o i propri figli).

Miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva e dell’aderenza per l’Allergen Immuno Therapy (AIT) grazie alla Component Resolved Diagnosis (CRD) e ad Allergymonitor

CRD e AIT

Le principali Linee Guida affermano che l’efficacia dell’immunoterapia allergene specifica (AIT), il cosiddetto “vaccino per l’allergia”, richiedono un adeguata corrispondenza della preparazione usata per l’AIT nei riguardi del polline che è responsabile di tutti o della maggior parte dei sintomi in quello specifico paziente. [^[1]]

Purtroppo oggigiorno molti pazienti con allergie a pollini sono sensibilizzati a molte specie polliniche che si sovrappongono come stagionalità. In un recente studio condotto dalla rete I-PAN (Italian Pediatric Allergy Network) e denominato “Panallergeni in Pediatria in una coorte di 1360 pazienti di età compresa tra i 4 ed i 18 anni, all’età media di 10.5 anni, l’82% era sensibilizzato ad almeno 3 diversi pollini e più del 48% ad almeno 6 pollini: ciò rende conto della difficoltà di una scelta mirata della composizione dell’AIT. [^[2]]

In questi ultimi anni si è sviluppata una nuova metodica diagnostica che è fondamentale per chiarire il profilo allergologico del paziente: la CRD (Component Resolved Diagnosis), detta anche diagnostica allergologica molecolare, ovverossia il dosaggio delle IgE specifiche (cioè gli anticorpi responsabili delle reazioni allergiche) prodotte dal paziente e dirette non verso l’estratto in toto dell’allergene, ma verso singole componenti allergeniche molecolari.[^[3]]

Infatti gli estratti (usati sia per la diagnostica in vivo, skin-prick-test (SPT), che in vitro – cosiddetti “RAST”, ma anche per la preparazione dell’AIT), sono una miscela di molecole allergeniche e componenti non allergeniche, ottenute da una sorgente biologica, grezza o parzialmente purificata, quale ad esempio acari, muffe, pollini, epiteli di animali, alimenti ecc. Basti pensare, per es., che l’estratto di polline grezzo di graminacee contiene oltre 1200 proteine e non tutte corrispondono ad allergeni.

Negli ultimi anni sono stati identificati, clonati e sequenziati moltissimi allergeni e molti di questi sono attualmente disponibili nella diagnostica molecolare eseguita di routine in molti centri.

Le varie molecole allergeniche possono essere distinte in “markers di sensibilizzazione primaria” e “markers di cross-reattività“. I primi sono i cosiddetti “allergeni genuini” o “specie specifici” di una determinata sorgente allergenica e sono indicativi di sensibilizzazione vera alla stessa. I markers di cross-reattività sono invece molecole allergeniche simili, ma presenti in differenti sorgenti allergeniche, a volte completamente diverse tra loro (tassonomicamente non correlate). Molte di queste polisensibilizzazioni sono dovute alla produzione da parte del paziente di IgE specifiche per molecole presenti in più fonti polliniche, cosiddetti panallergeni, e tra questi le molecole più importanti sono le polcalcine, presente solo nei pollini, e le profiline, che tra l’altro possono essere presenti in frutta e vegetali, spiegando così la possibilità di Sindrome Allergica Orale in alcuni pazienti (vedi relazione su questo argomento).

Fig. 1: Molecole genuine e panallergeni dei principali pollini

Nella fig. 1 si riporta uno schema delle molecole genuine e dei panallergeni per i principali pollini. [^[4]]

In un recente studio abbiamo valutato l’impatto che la CRD ha nella prescrizione dell’AIT in bambini affetti da rino-congiuntivite allergica (RA) da pollini. [^[5]]

Sono stati reclutati 651 bambini con RA di grado moderato-severo. La positività degli SPT a graminacee, cipresso, olivo, artemisia, parietaria e betulla, sono state considerate clinicamente rilevanti se i sintomi erano presenti durante il corrispondente picco della stagione pollinica. La sensibilizzazione IgE verso gli allergeni maggiori di questi pollini e verso la profilina o altre molecole cross-reattive, è stata misurata tramite tecnica ImmunoCap.

Fig. 2: impatto della CRD sulla prescrizione di AIT

La teorica prescrizione di AIT è stata fatta valutare a 14 specialisti allergologi pediatri dapprima sulla base dei dati della storia clinica e degli SPT, e poi l’hanno potuta eventualmente modificare sulla base dei risultati della CRD.

Nella Fig. 2 nel grafico a torta è rappresentata la possibilità di scegliere la composizione appropriata per l’AIT (SI=78%; NO=22%) prima che gli specialisti conoscessero i risultati della CRD e come queste scelte sono state cambiate dopo tale dato.

In sintesi la prescrizione di AIT sarebbe stata modifica addirittura nel 47% dei pazienti.

Quindi basandosi solo su storia clinica e test cutanei (SPT) sbaglieremmo la prescrizione dell’AIT in circa la metà dei casi!

Pertanto in paesi, come l’area Mediterranea, con alte e prolungate esposizioni polliniche di specie diverse, che spesso si sovrappongono come periodo, la CRD dovrebbe essere un passaggio fondamentale per la prescrizione di un’appropriata AIT.

Allergymonitor e AIT

In tutte le patologie croniche, comprese quelle respiratorie, quali Asma (A) e Rinite Allergica (RA) ci sono due problemi rilevanti:

1. Una storia clinica attendibile
2. L’aderenza del paziente alle terapie.

Il problema del “recall bias”, cioè la difficoltà del paziente a riferire in maniera puntuale e dettagliata la sintomatologia a distanza di tempo è molto frequente, basti pensare a sintomi stagionali di A e/o RA che si sono presentati in primavera ed il paziente viene intervistato dal medico in autunno-inverno [^[6]].

Molti studi hanno documentato come l’aderenza alla terapia in generale sia un problema rilevante di salute pubblica [^[7]] e che quella steroidea, prescritta per l’Asma persistente per lunghi periodi, precipita al 50% della dose prescritta già dopo appena 90 giorni, con conseguente non controllo della malattia.[^[8]]

Inoltre altri studi [^[9]] hanno documentato come l’aderenza all’immunoterapia per allergeni per via sublinguale (SLIT) è caratterizzata da un drop-out (cioè di abbandoni della terapia) del 50% dopo il primo anno, che addirittura precipita all’85% al 3° anno, con scarsa influenza della presenza o meno di una rimborsabilità da parte del SSN.

Le recenti innovazioni tecnologiche ed in particolare la grande diffusione della rete Internet e degli smart-phone potrebbero forse essere una soluzione a tali problematiche.

La telemedicina e la “e-Health thecnology” stanno emergendo come strumenti interessanti per favorire l’aderenza nelle patologie croniche, pure in campo respiratorio.[^[10]]

Per constatare quanto il fenomeno sia esplosivo basta dare un’occhiata ai principali store per sistemi Android (Google Play) e iOS (iTunes), per individuare moltissime applicazioni (app) per il monitoraggio dei sintomi sia della Rinite Allergica che dell’Asma, ed anzi tale sviluppo sta diventando cosi rilevante da aver indotto la FDA e l’Agenzia Europea del Farmaco a predisporre delle indagini conoscitive che possano portare a linee guida regolatorie sulle caratteristiche che debbono avere tali app, dato che trattano dati sensibili dei pazienti, ed inoltre per documentarne efficacia e validità per un uso di tipo medico.

Allergymonitor™, un’app italiana

Un’esperienza italiana è rappresentata dal software Allergymonitor™ (TPS Production srl, Roma), (AM). E’ disponibile gratuitamente sia per PC che come app per sistemi Android e iOS, e consente al paziente, dopo login personalizzato, la registrazione giornaliera dei sintomi della RCA e dell’A, in maniera standardizzata ed in modo molto intuitiva tramite i classici “smiles”, alla fine delle registrazioni giornaliere compaiono, a scopo educazionale, dei suggerimenti/informazioni relative all’A e RA. I sintomi registrati possono essere visualizzati dal paziente sia come sequenza cronologica di smile di diverso colore correlati alla gravità, sia in formato grafico tramite score usati a livello internazionale (Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score [RTSS], Asthma score, QoL e VAS) aiutandolo a monitorare monitorare la propria malattia. Questi stessi grafici possono essere generati, come report, in formato pdf che potranno essere stampati e/o inviati via mail al Medico curante/Specialista per la migliore gestione della patologia. Il paziente può, inoltre, inserire, tramite apposite liste, le proprie sensibilizzazioni specificando anche il metodo diagnostico usato (Skin-Prick-Test o dosaggio delle IgE specifiche). Inoltre grazie alla geolocalizzazione è possibile visualizzare la mappa geografica con l’evidenziazione degli utenti che stanno registrando e rappresentati sotto forma di cerchi di colore diverso correlato alla severità dei sintomi, che può dare sia la Medico che al Paziente l’informazione sull’andamento epidemiologico della patologia (Fig. 3).

Fig. 3 Alcuni screen-shots di Allergymonitor

Fig. 3 bis: Geo-localizzazione dei pazienti

Fig. 4: Back-Office di Allergymonitor™ per il Medico

Nella versione advanced, rispetto alla versione free, il paziente può registrare anche i farmaci prescritti dal proprio medico curante e, se rientra nel piano terapeutico, anche l’assunzione della SLIT e degli eventuali effetti collaterali. Ciò è possibile perché il Medico curante, tramite login fornito dalla TPS (Fig. 4) , può accedere ad un apposito sito web di Back-Office dove, in modo molto semplice, può gestire:

• inserimento/modifica scheda paziente
• periodo di rilevazione
• prescrizione personalizzata farmaci (è online il prontuario farmaceutico del SSN)
• prescrizione SLIT (brand, tipo, allergeni, dosaggi)
• messaggistica via chat da e verso il paziente
• sistemi di alert (uso di bandierine di diverso colore) per eventuali effetti collaterali della SLIT
• analisi grafica dati tramite score compositi validati internazionalmente (RTSS; AdSS, ACS, RMS)
• confronto dei sintomi con le curve polliniche (dove disponibili e selezionabili dal Medico stesso)
• download in excel dei dati registrati per analisi statistiche

La caratteristica principale, almeno per la versione advanced, che forse differenzia l’app AM da tutte le altre, è la possibilità di alert automatici, sia come SMS che come e-mail, che vengono inviati al paziente dopo almeno 2 giorni di mancata registrazione, in modo da favorire l’aderenza alle terapie. A ciò contribuisce anche il sistema di chat inserita nell’app stessa che consente al paziente di chiedere chiarimenti e indicazioni al proprio Medico curante, che, in una specie di tele-assistenza, può modificare le indicazioni terapeutiche.

Allergymonitor™ e aderenza alla SLIT (Sublingual Immuno Therapy)

Fig. 5: n. drop-out per la SLIT, nei due gruppi

La validità di AM nel favorire l’aderenza del paziente in terapia con SLIT è stata dimostrata in uno studio pilota osservazionale su 27 pazienti (età 6-20 anni) affetti da rinite allergica, con o senza asma intermittente o lieve persistente. [^[11]] Durante il periodo di osservazione di nove mesi solo 1/27 pazienti ha interrotto la SLIT a causa di un trasferimento non pianificato. Sono state somministrate un totale di 11710 dosi, con una media di 434 dosi/paziente e 385 (3,3% /paziente) sono state le riferite reazioni avverse alla SLIT, ma non ci sono stati eventi avversi sistemici. Dieci dei 27 pazienti (37%) hanno regolarmente registrato i loro sintomi su AM senza interruzioni, per contro 134 mail di alert (8/paziente) sono stati inviati ai restanti 17 pazienti a causa di interruzione di compilazione. Da sottolineare che 16 dei 17 pazienti (94%) che hanno interrotto la compilazione, hanno continuato a riempire il diario online immediatamente dopo aver ricevuto l’avviso. Il confronto dei drop-out della SLIT è stato effettuato utilizzando i dati di un gruppo retrospettivo di 18 soggetti, trattati nell’anno precedente dallo stesso allergologo ed estratto in modo cieco da un ingegnere informatico, partendo dal database della cartella clinica elettronica usata (Allergycard, TPS Production). Il gruppo di controllo era confrontabile per età, sesso, SPT e patologia allergica con il gruppo di studio che usava AM. Il drop-out della SLIT è stato nettamente inferiore (3,7% vs 50%, P <0,001) nel gruppo AM rispetto a quello di controllo (Fig. 5). Infine, la maggior parte dei pazienti o dei loro genitori ha espresso, tramite apposito questionario, una valutazione positiva circa l’utilità e la semplicità di utilizzo di AM. La maggior parte dei pazienti (84%) hanno riferito un miglioramento della consapevolezza delle loro malattie grazie alla registrazione giornaliera dei sintomi quotidiani e affermavano di sentirsi meglio controllati dal medico grazie all’app e alla sua funzione chat.

Allergymonitor™ e aderenza alla terapia steroidea topica nasale

Un altro trial recente, effettuato a Berlino, ha dimostrato l’utilità di AM nel favorire l’aderenza dei pazienti affetti da RCA alla terapia con spray nasale di steroidi. [^[12]] Bambini e adolescenti, di età 5-18 anni, con rinocongiuntivite allergica al polline delle graminacee di grado moderata-grave, secondo i criteri ARIA, e che richiedevano la somministrazione giornaliera di spray nasale di steroidi (NCS) (mometasone) sono stati randomizzati o al monitoraggio con AM o alla solita routine (nessun diario) e seguiti per un mese durante la stagione delle graminacee. L’aderenza è stata valutata con il metodo oggettivo del peso del flacone di spray. L’uso di mometasone, espresso sia come tasso di adesione ottimale (48,4% vs 12,5%; P = 0,002) sia come utilizzo medio giornaliero (0.20 ± 0,12 g /die vs 0,15 ± 0,07 g/die; P = 0.037), è stata più alto nel gruppo AM che tra i controlli. Una forte correlazione è stata dimostrata tra la quantità di mometasone assunta (peso del contenitore) con la dose dichiarata su AM. La conoscenza della malattia era migliorata tra i pazienti con AM (83,3% vs 68,3%, p <0.001), grazie ai suggerimenti che comparivano alla fine della registrazione, ma non tra i controlli (68,2% vs 67,7% delle risposte giuste, P> 0.05).

Allergymonitor™ e appropriatezza prescrittiva dell’AIT

Nel paragrafo precedente è stato sottolineato come la CRD sia fondamentale per l’appropriata scelta della AIT, ma in alcuni casi anche questa metodica non ci consente di fare la scelta ottimale quando ci si trovi davanti a pazienti veramente polisensibili, cioè che hanno le IgEs per molecole primarie di fonti diverse.

In tali casi può essere di aiuto la registrazione dei sintomi fatta dal paziente tramite AM ed il confronto dei Symptom Medication Score (SMS) che se ne possono ricavare con le curve polliniche locali.

Nella Fig. 6 si riporta un esempio (abbastanza frequente) di un paziente (M, 9 anni) con sintomi di RA in primavera, con SPT positivi per olivo e codolina (=Phleum pratensis, una graminacea), ma anche con IgE specifiche positive per le molecole genuine rispettivamente dell’olivo (ole e 1) e della codolina (phl p1 e phl p 5) che documentano una vera polisensibililizzazione a livello di molecole allergeniche. Per l’AIT dobbiamo prescrivere una miscela di olea e graminacee? Scegliamo solo una dei due allergeni? E se si, quale?

Fig. 6: confronto RTSS e curve polliniche di Olivo e Graminacee

In casi come questo il confronto del suo SMS (in questo caso dell’RTSS= Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score), registrato tramite AM, con le curve polliniche locali consente di scegliere la prescrizione AIT più appropriata per lui.

Come chiaramente si vede dai grafici sopra, il paziente, pur presentando IgE per la molecola genuina del polline di olivo, non aveva affatto sintomi in corrispondenza del picco di detto polline, mentre chiaramente i suoi sintomi erano dovuti all’esposizione ai pollini di graminacee. Pertanto la prescrizione di AIT che ho fatto è stata solo quella per graminacee, che è risultata nettamente efficace nel corso degli anni della terapia.

Recentemente abbiamo presentato dei dati preliminari sull’utilità che può avere l’implementazione di AM come terzo “step”, dopo la storia clinica e gli SPT ed i risultati della CRD, per migliorare l’appropriatezza prescrittiva dell’AIT. [^[13]] Sono stati monitorati tramite AM 121 pazienti (età 10.1 ±3.3 anni; 72% M) del citato studio “Panallergeni in Pediatria”, durante i mesi Maggio-Giugno 2011 (circa 60 giorni). Novanta (75%) di essi avevano un sufficiente (almeno 30 giorni) periodo di monitoraggio. E’ stata seguita la stessa metodica usata per valutare, come detto in precedenza, l’impatto della CRD sulla

Fig. 7: impatto di AM sulla prescrizione di AIT

prescrizione, solo che in tale coorte l’eventuale modifica prescrittiva si è basata sul confronto SMS e curve polliniche locali del periodo. Dopo tale analisi la teorica prescrizione di AIT è stata modificata come segue: in 38 (42%) veri polisensibilizzati bambini non è stato possibile prescrivere l’AIT per un singolo allergene, anche dopo la CRD, ma dopo AM questa è stata cambiata in 15 casi (39%). In 52 (58%) pazienti con una possibile prescrizione di AIT prima dell’analisi di AM questa non è stata confermata in 11 (21%) ed è stata modificata in 4 (8%).

Conclusioni

Dai dati su riportati, emerge chiaramente come le nuove tecnologie, sia la CRD che la “mobile-Health” , di cui Allergymonitor™ è un esempio, possono essere fondamentali per scegliere la migliore AIT per il singolo paziente, ma anche per favorire la sua aderenza alle terapie (sia farmacologiche che immunoterapiche).

E’ ovviamente necessaria una sempre maggior diffusione di tale metodiche che qualificano ancor di più lo specialista allergologo (ma anche di chi si occupa di curare tali pazienti senza essere uno specialista) con appositi corsi di formazione.

Ma è anche necessario che l’educazione al monitoraggio dei propri sintomi, sfruttando la m-Health, venga diffuso ai pazienti.

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